1966年6月1日，《人民日报》发表北大聂元梓的大字报和《横扫一切牛鬼蛇神》社论，上海各类学校立即仿效，纷纷贴出大字报，揪斗“牛鬼蛇神”，甚至连续发生戴高帽、身淋墨汁、跪爬、鸣锣游斗“牛鬼蛇神”等情况。8月23日，上海学生走上街头“破四旧”，将静安区改为“延安区”，长宁区改为“长征区”，普陀区改为“普红区”，将南京路改为“反帝大街”，淮海路改为“反修大街”，并限令西餐店停业，服装、皮鞋店停止出售“奇装异服”，凡发现行人中穿尖头皮鞋者就责令脱下，赤脚走路；穿着、发型显得“时髦”的就被剪去一刀。与此同时，上海街头的许多西洋雕塑被砸毁，教堂被冲击。至9月25日统计，全市157700多户家庭被查抄。全国红卫兵大串联中，上海运用各种力量接待外地红卫兵，共接待400多万人次。
毛泽东主席首次接见红卫兵后，上海各校出现了红卫兵组织。1966年11月，红卫兵上海市大专院校革命委员会要求《解放日报》夹带发行《红卫战报》，并占领报社，致使《解放日报》停刊9天。交大“反到底”等红卫兵组织则参与“工总司”的筹建，并在接连发生的安亭事件、康平路事件中充当了重要的角色。“一月革命”中，上海红卫兵组织不仅参与起草《告全市人民书》等文件，还与上海工人造反派一起参与了夺权斗争。
由于夺权以后的形势变化，以“红革会”、“炮司”为主的红卫兵组织于1967年1月28日炮打中央文革小组副组长张春桥，后又于1968年4月12日再次炮打。两次炮打均因中央文革的制止而遭受打压和清算，直接受审查达2500多人。直至1967年11月17日和12月30日，上海大专院校红代会和中等学校红代会分别成立，文革初期风云一时的红卫兵组织渐渐地淡出政治舞台。1972年7月7日，中共上海市委就“拟将中学毕业生中的红卫兵转为共青团”向党中央请示报告。同年10月，张春桥在上海“团的工作”座谈会上仍坚持“共青团在学校中就是红卫兵，红卫兵在毕业时转为共青团”的态度。所以在上海1973、1974两届中学毕业生中的红卫兵是通过“发展”的办法入团的；1975、1976两届中学毕业生中的红卫兵则是通过“转入”的办法解决团籍的。粉碎“四人帮”后，中学恢复建立团组织，一律采用发展团员的办法。市、区、县的红代会也于1977年底撤销。
自1968年下半年起，上海的在校中学生、大学生开始分配，主要执行知识青年上山下乡政策。据上海劳动局统计：1968～1978年，上海知青上山下乡总人数为1112952人，分布在黑龙江、内蒙古、云南、贵州、江西、安徽等10个省区，其中插队人数513671人，建设兵团和农场人数599281人。1978年10～12月，全国上山下乡工作会议对知青政策作了调整。1979年5月上海召开统筹安排知青工作会议，确定“全党动员，广开门路，统筹安排，择优录用”的方针，当年就解决30.3万知青返城。至1980年除特殊原因未能回沪的知青外，大多数外地的知青回到了上海。
1976年10月6日，中共中央一举粉碎江青反革命集团。10月13日深夜，上海交大等高等院校的学生得到消息后，率先在上海刷出“打倒四人帮”的大标语，并于19日在文化广场召开万人声讨大会，同时致电中央要求派遣工作组到上海领导揭批“四人帮”的斗争。至10月23日，上海人民上街庆祝胜利的人超过650万人次。